最近の論文発表（原著）

Takahiro Shimizu, Norito Tamura, Taki Nishimura, Chieko Saito, Hayashi Yamamoto, Noboru Mizushima

Comprehensive analysis of autophagic functions of WIPI family proteins and their implications for the pathogenesis of β-propeller associated neurodegeneration

Hum Mol Genet. 2023 Jun 26;ddad096. doi: 10.1093/hmg/ddad096.

私たちを含む共同研究グループは神経変性疾患BPAN/SENDAの原因遺伝子がWDR45（WIPI4をコード）であることを2013年に報告しました．WIPI4はPROPPINファミリーに属し，哺乳類にWIPI1–4の4つが存在します．酵母PROPPINs（Atg18, Atg21, Hsv2）はオートファジーにおいて重要なタンパク質ですが，WIPI1–4のオートファジー機能は十分に調べられていませんでした．そこで最近私たちの研究室で開発した高感度で定量性に優れるHaloTagプロセッシングアッセイを用いてWIPI欠損細胞のオートファジー活性を網羅的に測定しました．その結果，既報告で重要とされたWIPI2のみならず，WIPI3とWIPI4も哺乳類オートファジーに部分的に必要であることを明らかにしました．

BPANは神経発達異常と神経変性の2つの側面を持つ疾患です．HaloTagプロセッシングアッセイを用いて，疾患関連変異がWIPI4のオートファジー機能に与える影響を調べました．その結果，オートファジー異常がBPANの神経発達の異常と関連することが示唆されました．一方，神経変性とオートファジー異常の明確な関連は認められませんでした．この結果は，WIPI4が非オートファジー機能を持ち，非オートファジー機能の異常が神経変性の原因となっていることを示唆しています．今後遺伝学的診断の発達と共に，神経変性をきたす前にBPANと診断される症例が増加することが予想されます．これらの症例で神経変性の進行を抑制するためには，今後WIPI4の非オートファジー機能の究明が必要であると考えられます．